Avant même l'apparition du générique, le film débute par une scène onirique représentant des danseurs de jitterbug ; une femme (Naomi Watts), d'abord entourée d'un couple âgé, s'avance pour recevoir les applaudissements ; un lit et son occupant endormi sont montrés. Victime d’un accident de voiture, une mystérieuse femme aux cheveux noirs (Laura Harring), amnésique et blessée, erre sur la sinueuse route de Mulholland Drive : elle se dirige vers Los Angeles. Les enquêteurs chargés de mener les recherches sur l'accident indiquent qu'ils suspectent qu'un troisième passager, peut-être une femme, se soit enfui jusqu'à la ville. À l'aube, cette femme se glisse dans l'appartement qu'une femme rousse et plus âgée s'apprêtait à quitter. Dans un Winkie, nom d'une chaîne de restaurant, un homme (interprété par Patrick Fischler) raconte à son ami le cauchemar qu'il a eu dans lequel il y avait un horrible personnage derrière le bâtiment. Quand ils examinent les lieux, le personnage apparaît et l'homme ayant fait le cauchemar s'évanouit d'effroi. Alors que la femme aux cheveux noirs dort, plusieurs appels téléphoniques énigmatiques concernant sa localisation sont passés.
À New-York, une patiente se défenestre, en fin de séance chez le Dr Capa, psychanalyste. En regardant le cadavre dans sa mare de sang, Capa subit un traumatisme le rendant daltonien. Déprimé il se rend chez son richissime ami et collègue de Los Angeles, Bob Moore. Ce dernier lui propose de l'incorporer a un groupe thérapeutique comprenant cinq cas différents et difficiles : Sondra, Casey, Clark, Buck et Richie. Alors que Capa dort dans sa chambre, Moore est sauvagement assassiné. L'enquête est confiée à Martinez, policier peu scrupuleux, qui est persuadé que le coupable se trouve dans ce groupe et propose à Capa de reprendre la direction du groupe afin d'enquêter.
Dans un coin perdu du Canada, deux femmes vivent d'amour tendre dans une petite ferme où elles élèvent des volailles. Jill, la plus fragile, s'occupe des tâches ménagères et de la comptabilité, tandis qu'Ellen prend en charge l'entretien de la propriété, et traque le renard qui vient régulièrement piller le poulailler. Si Jill s'accommode de leurs relations, Ellen reste cependant sexuellement frustrée et recourt à la masturbation. Un soir, Paul Renfield, marin et petit-fils de l'ex-propriétaire décédé, sonne à leur porte croyant trouver son grand-père en vie. N'ayant aucun autre but, Paul leur propose de rester durant ses congés pour s'occuper des lourds travaux. Alors qu'Ellen est irrésistiblement attirée par Paul, Jill ressent de l'aversion. Une nuit, la tension entre les deux femmes engendre leur querelle et Paul les laisse pour aller guetter le renard qu'il tue d'un coup de fusil. Quand arrive la fin de ses congés, Paul retrouve Ellen dans une grange abandonnée où ils font l'amour. Il lui demande de le suivre, mais elle ne peut se résoudre à délaisser Jill pour laquelle elle éprouve toujours une grande tendresse. Paul quitte la ferme et, peu après, écrit à Ellen pour lui demander de l'épouser, proposition qu'elle rejette. Paul réapparaît au moment où les deux femmes s'apprêtent à abattre un vieux chêne. C'est Paul qui s'attelle à la tâche et qui conseille à Jill de s'écarter, mais celle-ci, irritée, ne l'écoute pas et l'arbre la tue en s'abattant sur elle. Ellen et Paul s'en vont après l'inhumation de Jill et la vente de la ferme. De leur histoire triangulaire, secrète et tragique, ne reste que la peau du renard clouée sur la porte de la grange.
Malcolm, jeune geek fan de hip-hop des années 1990 vit à Inglewood, un quartier chaud de Los Angeles. Avec ses deux amis Diggy et Jibs, ils jonglent entre musique, lycée et entretiens pour entrer à l'université. Une invitation à une soirée underground va entraîner Malcolm dans une aventure qui pourrait bien le faire passer du statut de « geek » à celui de mec cool, un « dope ».
Nejat Aksu est un professeur universitaire de littérature allemande à Hambourg. À Brême, son père, Ali, veuf depuis pratiquement la naissance de son fils, propose un jour à Yeter, une prostituée d'origine kurde dont il est le client, de la rémunérer pour vivre avec lui et combler sa solitude affective. Il la présente à son fils lors d'un repas. À la suite d'une ivresse, Ali gifle sa nouvelle compagne qui décède accidentellement dans sa chute. Nejat, qui dès lors rejette son père condamné à la prison, décide de retrouver la fille de Yeter, Ayten Öztürk, dont cette dernière était sans nouvelles afin d'expier la faute de son père. Il part à Istanbul à sa recherche en prenant contact avec les cousins de la famille. En vain. Il s'installe alors dans la cité stambouliote, change de vie et rachète une librairie de littérature allemande dans le vieux quartier sur la rive européenne de la ville.
Une nuit dans une maison du Rhône-Alpes, le petit Justin, dix ans, est réveillé par des bruits en bas. On a apporté le corps de son père, Ivan, mortellement blessé, et il apprend la nouvelle de son grand-père Victor, sans que la cause de sa mort ne lui soit révélée. Le lendemain, Alex, oncle de Justin et frère cadet d'Ivan, arrive aux funérailles accompagné d'une jeune femme, Juliette. Justin remarque la tension entre les grandes personnes et s'empare du pistolet de son père qu'il cache. L'histoire conduisant à la mort d'Ivan se poursuit ensuite par flash-backs.
La quarantaine, Xavier est père de famille et trouve la vie toujours aussi compliquée. Rien ne s'arrange lorsque Wendy, avec qui il a eu deux enfants et dont il est désormais séparé, part s'installer à New York avec eux. Il ne peut alors se résoudre à laisser ses enfants partir loin de lui. Il se rend donc dans la Big Apple, où il va contracter un mariage blanc avec une Sino-Américaine pour obtenir la nationalité américaine.
Durant le festival de Cannes, un groupe de malfaiteurs monte une opération pour dérober une superbe monture de diamants portée par la top model Veronica à l'occasion d'une projection spéciale du film Est-Ouest de Régis Wargnier. Parmi les malfaiteurs, Laure (Rebecca Romijn) séduit Veronica (Rie Rasmussen), sensible à ses charmes, et l'incite à la suivre dans les toilettes. Tout en lui faisant l'amour, elle lui ôte sa monture pendant qu'un complice, Black Tie (Ériq Ebouaney), remplace celle-ci par un faux. Dans le même temps, Racine (Edouard Montoute), autre complice, est chargé de neutraliser les lumières pour faciliter la fuite des deux premiers. L'opération se passe bien jusqu'à ce qu'un garde du corps, alerté, fasse irruption dans les toilettes. Alors que Black Tie est gravement blessé, Laure s'enfuit seule avec les diamants.
À Omaha dans le Nebraska, Tracy Flick, élève très ambitieuse, se présente aux élections de la présidence du conseil des élèves de son lycée Washington Carver High School. Il s'agit a priori d'une élection gagnée d'avance, faute d'opposant. Le professeur Jim McAllister, conseiller du lycée, s'oppose à elle pour lui donner une leçon d'humilité.
À l'aube de l'âge moderne, Colette raconte l'histoire d'une femme à qui sa voix a longtemps été refusée en faisant des efforts extraordinaires pour la récupérer. Gabrielle Sidonie Colette, une jeune femme d'un village de campagne, épouse un Parisien charismatique et dominant, son aîné de quatorze ans, connu sous le seul nom de «Willy».
Catherine Stewart (Julianne Moore), une gynécologue, a des doutes sur la fidélité de son mari David Stewart (Liam Neeson). Elle décide d’embaucher Chloé Sweeney, une escort-girl (Amanda Seyfried) pour qu’elle séduise son mari afin de vérifier ses suspicions.
En 1973, la joueuse Billie Jean King, âgée de 29 ans, est classée numéro 1 mondiale. Refusant de recevoir à peine 10 % de la prime versée aux joueurs masculins, alors que les finales féminines attirent autant de public que les finales masculines, elle décide, avec l'aide de Gladys Heldman et de quelques joueuses, de créer la Women's Tennis Association. Les joueuses sont alors exclues de la Fédération de tennis des États-Unis par Jack Kramer.
Le parcours sexuel d'une femme, raconté en huit chapitres successifs par le personnage principal, Joe, qui s'est auto-diagnostiquée comme étant une nymphomane.