Après les évènements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.
La rapide progression d’un virus mortel tue les personnes contaminées en quelques jours. Alors que l’épidémie se propage à grande vitesse, la communauté médicale mondiale tente, dans une course effrénée contre la montre, de trouver un remède et de contrôler la panique qui se répand encore plus vite que le virus : les gens se battent pour survivre dans une société qui se désagrège. Beth Emhoff, la femme de Mitch, revient d'un voyage à Hong Kong, où elle a contracté un virus. Les épidémiologistes l'identifient comme étant le patient zéro.
Sous un vieux manoir, est caché le Hive, laboratoire secret d'une grande compagnie de recherche biologique : Umbrella Corporation. Dans le Hive (« la Ruche » en anglais), les scientifiques de la compagnie Umbrella expérimentaient des armes biologiques, jusqu'au jour où une fiole contenant le virus T, renversée volontairement, contamina tous les employés du Hive, puis bientôt la majeure partie des habitants de Raccoon City, les transformant en zombies aux fonctions motrices primaires et soumis à leurs besoins primaires (nourriture...). Alice, une employée du service de sécurité de la compagnie, qui avait tenté de la trahir, fut capturée, puis emmenée dans un hôpital de Raccoon City, juste après avoir vu le dernier survivant du manoir, Matt, enlevé sous ses yeux.
À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampires hybride, est devenu l'ennemi public n 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises avec des policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler, la fille d'Abraham, et Hannibal King, deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.
Dix ans après, Tallahassee, Columbus, Wichita et Little Rock font toujours équipe et luttent ensemble pour survivre face aux zombies, qui avec le temps ont évolué : parmi les zombies simples sont apparus les « Homer », en surpoids et simples d'esprit, les « Hawking », capables de stratégie, les « ninjas », rapides et silencieux, mais surtout les « T-800 », plus féroces et résistants aux balles. Le groupe trouve un temps refuge dans la Maison-Blanche. Mais des tensions apparaissent dans le groupe : Columbus et Wichita vivent leur petite vie de couple jusqu'à ce que Columbus demande la main de Wichita, et Tallahassee « couve » Little Rock comme un père, alors que cette dernière, devenue jeune adulte, a des envies d'ailleurs et d'être avec des gens de son âge. Une nuit, Wichita et Little Rock décident de partir à bord de la voiture blindée et surarmée de Tallahassee.
Un mystérieux virus a détruit toute civilisation. Les rescapés vivent dans la ville de Montréal, qui, étrangement, est référée à New York selon les plaques d'immatriculation. fortifiée protégée par d'épais murs en bétons gardés jour et nuit. Ils craignent ceux qui étaient leurs semblables, devenus des monstres dévoreurs de chair. R est un zombie qui — contre toute attente — semble conscient de sa condition de mort-vivant. Du reste, il ne se rappelle cependant plus son prénom, seulement qu'il commençait par la lettre "R". Un jour, qu'il part chasser en compagnie de ses semblables, ils attaquent à l'intérieur d'un bâtiment un groupe d'humains venus se ravitailler en vivres et médicaments. Bien qu'il ne souhaite pas leur faire de mal, R ne peut néanmoins pas réprimer la faim commune aux zombies et agresse donc Perry, un jeune homme dont il dévore le cerveau. Non seulement le meilleur morceau mais également une manière de s'approprier ses souvenirs, ses pensées et ses idées pour se sentir à nouveau humain.
Traquée par les siens avec Michael Corvin, Selene doit neutraliser le dernier chef des Anciens, transformé en un être hybride, qui cherche à libérer son frère, un lycan sanguinaire. Elle découvre également la vérité sur ses origines.
Blithe Hollow, petite ville de Nouvelle-Angleterre, est attaquée par des zombies à la suite de la malédiction d'une sorcière. Seul un garçon incompris, Norman Babcock, qui peut voir les morts et discuter avec eux, est capable d'empêcher la destruction de la ville par le fantôme de la sorcière pendue plusieurs siècles auparavant.
Dans un grand laboratoire pharmaceutique souterrain de l'entreprise multinationale Umbrella Corporation, un virus est volontairement libéré. Le bâtiment est alors mis en quarantaine puis les scientifiques y travaillant sont assassinés.
À la suite d'une mutation du virus de la vache folle, la plupart des humains ont été transformés en zombies. Columbus (Jesse Eisenberg), étudiant vivant à Austin, Texas, est en route pour Columbus dans l'Ohio, pour savoir si ses parents sont toujours vivants. Il commence par expliquer ses règles pour survivre dans un monde infesté de zombies. Après avoir survécu à plusieurs attaques de zombies, il rencontre Tallahassee (Woody Harrelson), dont le seul but dans la vie est désormais de trouver le seul twinkie restant sur Terre. Pour éviter de trop s'attacher au cas où l'un des deux mourrait, ils décident de ne pas se donner leur vrai nom et s'appellent par leur lieu de destination, en l'occurrence Columbus en Ohio et Tallahassee en Floride.
Dans une banlieue aux États-Unis, la vie d'Ana s'écoule paisiblement avec son compagnon Luis, Mais un jour, leur petite voisine Vivian s'introduit chez eux, mord gravement Luis au cou. Ce dernier une fois mort attaque Ana qui parvient à sortir de la maison et à prendre sa voiture. La jeune femme constate alors que son quartier est en train d'être dévasté par des zombies. Elle a un accident lorsqu'un homme tente de lui voler sa voiture, et perd connaissance.
Depuis des siècles, deux races immortelles et légendaires, les lycans (plus connu sous le nom de loup-garous), et les vampires, se livrent un conflit sans merci, à l'insu du regard des humains. Dans ce conflit ancestral qui perdure de nos jours, Selene, une guerrière vampire impitoyable appartenant aux Death Dealers, chargés d'éradiquer les lycans, cherche à venger sa famille, exterminée par ses adversaires. Lors d'une fusillade dans le métro, Selene parvient à empêcher qu'un être humain se fasse kidnapper par les lycans. De retour dans le repaire des Vampires, un château, elle découvre que la colonie de loups-garous vivant dans les bas-fonds de la Cité s'intéressait de près à un être humain nommé Michael Corvin, interne en médecine et cherche à comprendre les raisons qui poussent ses ennemis à s'intéresser à cet homme. Selene raconte les événements à ses confrères, mais Kraven, chef des vampires, ne la soutient pas et lui ordonne de laisser tomber. Ne lâchant pas prise, elle se rend dans l'appartement de Michael et tombe sur Lucian, chef des lycans supposé mort après avoir été vaincu par Kraven, qui finit par mordre Michael, avant que Selene ne parvienne à s'échapper avec Michael afin de l'emmener dans son repaire.
Au Moyen Âge, les origines du conflit entre les lycans et les vampires, causé notamment par la réduction en esclavage des lycans par le clan rival et à un amour interdit entre un membre de chaque espèce.
Anna une jeune sorcière (Claire Foy) est soupçonnée d'être à l'origine d'une épidémie de peste noire. Deux chevaliers teutoniques déserteurs, Behmen (Nicolas Cage) et Felson (Ron Perlman), sont chargés par l'église catholique romaine (le cardinal d'Ambroise) de la convoyer vers un monastère de moines exorcistes détenteurs d'un manuscrit du roi Salomon. L'enjeu est de libérer tous les villages de la peste, dont l'arrivée de cette sorcière 3 ans auparavant semble être la cause. Avec le prêtre Debelzaq et le chevalier Eckhardt, ils choisissent Agamar (condamné pour escroquerie) de les guider en échange de sa libération. Le jeune Kay, l'enfant de chœur du village, les rejoint et les convainc de se joindre à eux en contrepartie de revenir au village en tant que chevalier. Les 6 compères traversent des contrées dangereuses avec la présumée sorcière enfermée dans une cage. Agamar et le chevalier vont mourir au cours du trajet.