Après son évasion de prison, Shredder s'allie avec le savant fou Baxter Stockman et deux hommes bêtes et costauds, Bebop et Rocksteady. Grâce à un puissant mutagène violet, ces deux derniers sont transformés en monstres ressemblant à un phacochère et un rhinocéros. De leur côté, les Tortues sont toujours aidées par April O'Neil, Vern Fenwick et un nouveau venu, le justicier hockeyeur masqué Casey Jones, pour contrecarrer ses plans. Cependant, ils doivent très vite faire face à une menace encore plus grande : Krang.
À l’époque de leur jeunesse, dans les années 80, Sam Brenner, Will Cooper, Ludlow Lamonsoff et Eddie « Fire Blaster » Plant ont sauvé le monde des milliers de fois… en jouant à des jeux d’arcade à 25 cents la partie. Mais aujourd’hui, ils vont devoir le faire pour de vrai… Lorsque des aliens découvrent des vidéos d’anciens jeux et les prennent pour une déclaration de guerre, ils lancent l’assaut contre la Terre. Ces mêmes jeux d’arcade leur servent de modèles pour leurs attaques. Cooper, qui est désormais Président des États-Unis, fait alors appel à ses vieux potes pour empêcher la destruction de la planète par PAC-MAN, Donkey Kong, Galaga, Centipede et les Space Invaders… Les gamers pourront compter sur l’aide du lieutenant-colonel Violet Van Patten, une spécialiste qui va leur fournir des armes uniques...
Marty McFly se retrouve coincé en 1955 à la fin du deuxième épisode de la saga puisque son ami, le docteur Emmett « Doc » Brown a disparu involontairement, volatilisé par un éclair qui s'est abattu sur la DeLorean (une voiture équipée d'une machine à voyager dans le temps) qui devait les ramener ensemble en 1985, juste après avoir terminé leurs aventures lors du deuxième épisode de la série.
Flint Lockwood est un inventeur un peu loufoque depuis sa naissance. Sa ville natale, située sur une petite île de l'océan Atlantique, est entièrement tournée vers la pêche de la sardine. Lorsqu'un jour le monde se prend de dégoût pour ces dernières, la ville se retrouve condamnée à manger les énormes stocks de sardines restants. Flint essaye alors de trouver une solution pour permettre aux habitants de sa ville de regagner la possibilité de manger librement. Il invente donc une machine qui transformerait l'eau en nourriture, telle que des cheeseburgers, des bonbons, de la pizza ... Mais cette invention va provoquer une pluie soudaine de nourriture et déclencher des catastrophes à l'échelle mondiale.
Michael Newman est un jeune architecte qui n’arrive pas à consacrer du temps à ses enfants et son épouse en raison de son travail. Une nuit, après une dispute avec son épouse, Michael, qui était exaspéré de devoir utiliser plusieurs télécommandes différentes et difficiles à manipuler, décide d'acheter une télécommande universelle. Il se rend dans un grand magasin où un scientifique excentrique lui offre une télécommande universelle qui peut commander toute sa vie. Au début, cette acquisition le rend très heureux car elle lui permet de "sauter" ou d'accélérer des moments ennuyeux ou astreignants de sa vie. Mais il finit bien vite par réaliser qu'elle comporte aussi des effets secondaires désagréables et hors de son contrôle.
Wayne Szalinski est un savant excentrique qui a transformé sa maison en véritable laboratoire, au grand désespoir de ses voisins, les Thompson, qui ne supportent plus le bruit quotidien du fer à souder. La dernière invention de Szalinski est une machine capable de miniaturiser la matière qu'il garde dans son grenier à l'écart de sa femme Diane et de leurs deux enfants, Amy et Nick.
En 1865, la guerre entre les Sudistes et les Nordistes se termine. Aujourd'hui le président des États-Unis, Ulysses S. Grant, semble être menacé par un ancien soldat, le général McGrath, surnommé « le boucher » depuis une attaque sanglante dans le camp de New Liberty. Celui-ci est la proie de deux agents spéciaux du gouvernement : James West, un cow-boy au passé troublé étant le premier soldat afro-américain haut gradé semblant nourrir une immense haine envers McGrath et les Sudistes, puis Artemus Gordon, un Marshall américain inventeur, qui a été engagé pour arrêter le boucher, car celui-ci se doute que McGrath n'est pas le seul responsable des divers crimes qui lui sont reprochés.
Pour Cindy, jeune et jolie reporter, le compte à rebours a déjà commencé. Parce qu'elle a visionné la cassette au pouvoir démoniaque, elle sait qu'il ne lui reste plus que sept jours à vivre. Si elle ne veut pas finir comme sa copine Brenda, elle doit absolument découvrir le secret de cette effroyable prophétie.
Vigo, aussi connu sous les noms de « Vigo la Tristesse de Moldavie », « Vigo des Carpathes », « Vigo le Cruel » ou encore « Vigo le Profane », était un tyran et un sorcier détesté par son peuple. Juste avant d'être massacré en 1610, il lança une prophétie annonçant son retour. Son esprit hante depuis un tableau maléfique qui est restauré au Museum of Modern Art de New York.
Un clan de voleurs silencieux sévit au cœur de New York. En pleine enquête sur ces mystérieux méfaits, la journaliste April O'Neil est sauvée d'une agression par Raphael, l'une des quatre tortues humanoïdes vivant dans les égouts avec Splinter, un rat expert en arts martiaux. Avec l'aide d'April et de Casey Jones, un justicier auto-proclamé aux méthodes douteuses, les tortues Ninja devront affronter le clan d'Oroku Saki alias Shredder, un vieil ennemi de leur maître...
Cindy Campbell est toujours terriblement blonde. Mais bourrée de bonnes intentions. Ça tombe bien, elle vient d'être engagée comme aide à domicile auprès d'une vieille dame grabataire qui, grâce à ses soins vigilants, risque d'être enlevée à l'affection des siens beaucoup plus vite que prévu.
Le professeur Philip Brainard effectue des recherches sur une nouvelle source d'énergie. Il est assisté par le robot volant Weebo qu'il a construit, robot qui est amoureux de son créateur. Il arrive à mettre au point une substance verte qu'il baptise flubber (contraction de « flying rubber », « gomme volante »), dotée d'une volonté et capable de se métamorphoser, de s'étirer, de se démultiplier et de rebondir sans s'arrêter. Ensuite, il crée un moteur capable d'exploiter l'énergie fournie par le flubber, il transforme ainsi sa voiture en machine volante.
John Brown, simple gardien de parking des laboratoires Bradford (Riverton, Ohio) rêve en secret de conquérir le cœur de Brenda, la fille du professeur Artemus Bradford.
En 2285, au cours de leur mission de sauvetage sur Genesis, l’Enterprise a été détruit. C'est donc aux commandes d'un oiseau de proie Klingon volé que Kirk, Spock, McCoy, Sulu, Uhura, Chekov, Scotty et Saavik sont revenus sur Vulcain.