Au lendemain de l'holocauste nucléaire du 29 août 1997, les survivants humains entrent en résistance contre la dictature des « machines » (des robots intelligents), ce qui les mène à la victoire en 2029.
L'histoire se déroule en novembre 2019, à Los Angeles, au climat pluvieux et où la quasi-totalité de la faune a disparu. La population est encouragée à émigrer vers les colonies situées sur d'autres planètes. Les animaux sont artificiels et il existe également des androïdes, des robots (en fait des humains fabriqués par manipulations génétiques) à l'apparence humaine aussi appelés « réplicants » (parfois orthographié « répliquants »). Ceux-ci sont plus ou moins considérés comme des esclaves modernes, qui sont utilisés pour les travaux pénibles ou dangereux, dans les forces armées ou comme objets de plaisir.
En 2029, une guerre oppose ce qui reste de l'humanité — décimée par un holocauste nucléaire — aux machines dirigées par Skynet, un système informatique doté d'intelligence artificielle qui a pour objectif la suprématie des Machines sur les hommes. La résistance humaine, menée par John Connor, étant sur le point de triompher en 2029, Skynet envoie dans le passé en 1984 un Terminator, un assassin cybernétique à l'apparence humaine afin de tuer la mère de John, Sarah Connor et ainsi empêcher la naissance de John, « effaçant » de manière rétroactive son existence et ses actes futurs. En réaction, John envoie à la même époque Kyle Reese, un résistant humain, afin de protéger sa mère.
En 2049, des humanoïdes issus du génie biologique, appelés réplicants, ont été intégrés dans la société pour assurer la survie de l'humanité. K, l'un des plus récents modèles conçus pour obéir, travaille comme blade runner au LAPD. Sa mission consiste surtout à pourchasser et éliminer les anciens modèles délinquants.
Le film se déroule à Washington en 2054. Il s'ouvre sur John Anderton, le chef de l'organisation gouvernementale expérimentale Précrime qui existe depuis 6 ans.
Dans un futur proche aux États-Unis, l'Omni Cartel des Produits (OCP), un important conglomérat militaro-industriel et commercial a la mainmise sur divers marchés lucratifs comme, entre autres, l'armement, la conception et la fabrication de robots et de prothèses médicales, mais aussi plus marginalement la gestion du département de la police de Détroit.
Dans le futur, Mars est colonisée et exploitée pour le turbinium enfoui dans son sous-sol. La planète est tyranniquement administrée par Vilos Cohaagen, qui contrôle les mines et l'approvisionnement en oxygène.
L'an 2563, 300 ans après que la Terre a connu une catastrophe appelée "l'effondrement" consécutive à une guerre contre Mars. Dans la ville d'Iron City infestée par le crime, le Dr Dyson Ido, médecin spécialisé dans les augmentations biomécaniques, cherche des pièces détachées dans une décharge à ciel ouvert venant de Zalem, dernière cité céleste de la planète, surplombant Iron City, et où chacun rêve d'aller. Ido trouve le corps d'une cyborg en piteux état. Il va alors la ramener dans sa clinique pour la réparer. La jeune cyborg se réveille, réparée mais amnésique. Le docteur Ido la rebaptise Alita (du prénom de sa fille décédée) et lui fait découvrir le monde dans lequel ils survivent. Mais Alita se découvre des réflexes combatifs et une force surhumaine, veut toujours en savoir plus et aller plus loin. Elle fait la connaissance d'Hugo, un jeune revendeur de pièces détachées auquel elle se lie rapidement. Alita va tenter de comprendre qui elle est réellement et d'où elle vient. Elle croise la route du terrible Vector, qui contrôle les matches du sport ultra-populaire de la ville, le Motorball.
Los Angeles, quelques jours avant l'an 2000, Lenny Nero un flic déchu reconverti en dealer de clips prohibés, utilisant la technologie SQUID, capable d'enregistrer les flux du cortex cérébral et de les restituer à l'identique, reçoit un blackjack anonyme : l'assassinat en direct d'une de ses amies.
Suite aux révélations qui ont été faites de la part de Ryoji, les S.E.E.S doivent faire un choix très difficile qui semble n'avoir pourtant qu'une seule issue. Le moral est au plus bas, mais Makoto décide de prendre les devants avant que le monde ne disparaisse...
Makoto Yuki est un jeune lycéen qui retourne vivre à Port Island, ville qu'il a quitté dix ans auparavant. Etant orphelin, il est transféré dans les dortoirs Iwatodai qui appartiennent au lycée Gekkoukan dans le quel il sera dorénavant étudiant. Le soir de son arrivée, il fait la rencontre d'un étrange garçon qui lui demande de signer un contrat. Tout se passe bien durant quelques temps jusqu'au jour où durant la nuit, son dortoir se fait attaquer par des monstres. C'est ainsi qu'il découvre que les seuls élèves du dortoir ont la possibilité d'invoquer leurs Persona, une entité représentant leur inconscient. Il apprendra alors plus tard que sa Persona lui permet de combattre ces monstres appelés Shadow qui n'apparaissent que durant la Dark Hour, une heure située entre 00h00 et 01h00 dans laquelle seules des personnes avec le potentiel d'invoquer leurs Persona peuvent y être actifs, la plupart de la population se transforme alors en cercueil.
Alors que l'équipe des S.E.E.S doit affronter toujours et encore des Shadows, ils doivent malheureusement faire face à la mort de proches. Cela leur permettant d'être plus fort, les S.E.E.S sont plus déterminés que jamais à en finir avec la Dark Hour. C'est à ce moment là que Makoto fait la rencontre d'un élève plutôt mystérieux du nom Ryoji Mochizuki, un tout nouvel élève transféré dans sa classe.
Entre deux journées, à minuit, une nouvelle heure apparaît, la Dark Hour. Ceux qui ne sont pas enfermés dans des cercueils durant cette heure rencontrent des êtres dangereux appelés Shadows. Certaines personnes possèdent le potentiel de libérer un Persona : un étrange pouvoir permettant de se battre contre les Shadows. Un groupe secret appelé SEES (Specialized Extracurricular Execution Squad, littéralement Escadron Extrascolaire Spécialisé d'exécution) a pour mission de supprimer la Dark Hour.
En 2003, dans la prison de Longview, Marcus Wright va être exécuté pour le meurtre de son frère et de deux policiers. Le docteur Serena Kogan, elle-même condamnée par un cancer en phase terminale, tente de le convaincre de léguer son corps à la science. En l'occurrence à la genetic division (section génétique) de Cyberdyne Systems, l'entreprise responsable de la mise au point du programme Skynet. Peu après avoir signé le document que lui a présenté le docteur Kogan, Marcus est exécuté par injection létale.