En 1939, à La Nouvelle-Orléans, Charlie B. Barkin, un chien roublard, espiègle et avec un charme d'escroc, travaille avec son partenaire d'affaires et gangster Carcasse dans un casino construit à même une épave de pétrolier. Carcasse, peu disposé à partager les bénéfices, fait emprisonner Charlie à la fourrière, mais Charlie s'échappe avec l'aide de son meilleur ami Gratouille. Pour rayer Charlie du décor pour de bon, Carcasse et son acolyte, Zigouille, organisent son assassinat.
Le 6 octobre 1971, Jacob Singer, un soldat américain de la 1st Air Cavalry Division, est en poste dans un village du delta du Mekong pendant la guerre du Viêt Nam quand on annonce une attaque imminente. Si certains soldats américains sont tués par les tirs des opposants, Jacob voit aussi d'autres de ses camarades être pris de crises de catatonie, d'épilepsie ou de délire. Terrifié, il fuit dans la jungle où il est poignardé par une baïonnette.
Le samedi soir, la foule se presse à l'entrée du Fitzgerald Theater de Saint Paul, dans le Minnesota, pour assister au phénomène radiophonique hebdomadaire A Prairie Home Companion. Largement diffusée, l'émission, devenue « culte », propose un spectacle, fait de chansons soul et country, de publicités ringardes, de saynètes humoristiques et rétro, qui ont survécu à l'épreuve du temps, des modes et de la télévision.
Thomas Dagget est inspecteur de police après avoir failli devenir prêtre. Il a perdu la foi après avoir eu des visions d'anges se faisant la guerre. Dagget commence une enquête sur le corps d'un homme qui a été retrouvé et ne semble pas humain (il est hermaphrodite et certains organes sont absents). Parmi ses effets personnels, il trouve un chapitre inconnu de l'Apocalypse qui parle d'une révolte de certains anges qui n'acceptent pas que l'homme soit élevé plus haut qu'eux. Ces anges, dont le chef est Gabriel, cherchent une âme particulière qui pourrait leur faire gagner leur guerre. Simon, un ange resté fidèle, a caché cette âme dans le corps d'une fillette, Mary, et Gabriel et Dagget se lancent chacun de leur côté à sa recherche. C'est Katherine, sa maîtresse de classe, qui a recueilli Mary, laquelle commence à être possédée par l'âme qui lui a été implantée.
Une bataille se joue entre Dieu et Lucifer et, tant que cette guerre dure, les âmes ne peuvent quitter le corps des morts. Ainsi, Gabriel descend sur Terre afin de chercher des combattants tandis que Dieu envoie Simon pour l'arrêter. Il va être aidé par un prêtre devenu policier.
Rien ne réussit à André, jeune Marocain un peu escroc, devant de l'argent à tout le monde. Cette fois, il est au bout du rouleau : ses créanciers, de plus en plus pressants et menaçants, ne lui laissent aucun répit. Sa nationalité américaine qu'il a gagnée à la loterie et le ciel qu'il invective ne lui sont d'aucun secours. Sur le point de se suicider en se jetant du haut du pont Alexandre-III, à Paris, il est interrompu par une jeune femme, Angela, qui plonge dans l'eau sous ses yeux. N'écoutant que son courage, André se précipite et la sauve. Angela lui déclare alors que, puisqu'il l'a sauvée, elle lui appartient désormais.
Dans la petite ville de Bedford Falls dans l'État de New York, la veille de Noël 1945, de nombreux habitants prient pour la sauvegarde d'un certain George Bailey. Au Paradis, Clarence, un apprenti ange, est appointé au secours de George afin de gagner ses ailes. Un long flashback lui déroule, ainsi qu'aux spectateurs, la vie de George Bailey.
Celine, la fille du patron, est enlevée par un technicien de surface (Robert) qui vient d'être licencié, que sa petite amie vient de quitter et qui écrit un roman auquel personne ne croit.
Au début des années 1960, Bobby Fontana, un jeune blouson noir, met au défi Joe Barnes pour avoir flirté avec sa petite amie Emily. Tous deux doivent conduire une vieille voiture en direction d'un précipice en se jetant par la portière le plus tard possible. Joe y parvient, mais Bobby se retrouve coincé et meurt dans la chute de son véhicule.
L'acteur hollywoodien Peter Falk, interprétant son propre rôle, arrive dans le Berlin ouest d'avant la chute du mur pour jouer dans un film reconstituant la chute de la capitale nazie, en 1945. Il erre dans la ville sur la trace des souvenirs de sa feue grand mère, juive. Les passants ne sont pas sûrs de reconnaitre l'inspecteur Columbo.
En l'an 40 000, le monde vit dans une ère peace and love où les armes sont devenues obsolètes et où les gens font l'amour en absorbant des pilules. L'aventurière Barbarella est envoyée en mission par le président de la Terre pour tenter de retrouver le savant Durand Durand, inventeur d'une arme destructrice, le Positron. L'homme a disparu aux environs de la planète Lithion, quelques années auparavant.
Alors qu'il s'apprête à épouser Patty, Jim est enlevé par ses amis masqués lors d'une réception en l'honneur des futurs mariés. Après cette mauvaise blague, Jim est ramené chez lui. À son réveil, il découvre dans sa piscine, stupéfié, un ange d'une beauté divine...
Une jeune femme journaliste, blâme le comportement du capitaine des Pirates de Pittsburgh, une équipe de Baseball. Tandis qu'elle écrit son article sur les coulisses de l'équipe, le capitaine obtient l'aide d'un ange pour amender ses erreurs...
Gabriel est envoyé au Purgatoire, qui n'est désormais plus qu'une ville où les ténèbres règnent en maîtres, sous le contrôle des 7 anges déchus, Samaël à leur tête. Gabriel est le septième et dernier archange à arriver dans la ville, les 6 précédents ayant échoué dans leur mission de faire revenir la lumière et l'espoir... Gabriel part à la recherche des autres archanges, qui se cachent et vivent dans la peur, afin de faire triompher la lumière.