À La Nouvelle-Orléans en 2005, Morton Schmidt et Greg Jenko sont élèves dans le même lycée. Ils ne fréquentent pas les mêmes groupes de personnes. Schmidt est l'archétype de l'adolescent peu populaire qui manque de confiance en lui, alors que Greg est un élève populaire mais aux résultats scolaires médiocres et à l'intelligence moyenne.
Trois ans après, séparé de Jane (qui n'est pas venue à leur mariage), Frank Drebin continue sa traque des malfaiteurs et, en raison de ses états de service, il est accueilli à la Maison-Blanche pour un dîner organisé par le président au cours duquel doivent être abordées les questions énergétiques. Il retrouve Jane qui est devenue l'assistante du professeur Meinheimer mais cette dernière s'est fiancée à Quentin Hapsburg. Ce dernier trempe dans de sombres histoires dans lesquelles le professeur Meinheimer est impliqué bien malgré lui.
Aucune équipe ne ressemble à celle de l'Agence Tous Risques. Quatre hommes, hyper qualifiés et autrefois membres respectés d'une unité d'élite de l'armée, sont chargés d'une mission classée top-secret destinée à les piéger, et qui les conduit en prison pour un crime qu'ils n'ont pas commis. Mais la somme de leurs talents leur permet une évasion sans accroc. Devenus des rebelles, ils décident de blanchir leurs noms et de retrouver les vrais coupables.
Au sein du FBI, l'agent Malcolm Turner est réputé pour sa bravoure et son habileté. Passé maître dans l'art du déguisement, il sait en quelques minutes se fabriquer un nouveau visage, une voix et un look inédits pour infiltrer n'importe quel milieu. Après l'évasion d'un dangereux braqueur, Malcolm et son coéquipier planquent devant le domicile de son ex-petite amie et présumée complice, Sherry. Lorsqu'elle se réfugie chez sa grand-mère, Big Mamma, Malcolm n'hésite pas un instant à prendre l'apparence de la vieille dame pour recueillir son témoignage.
À New York, les inspecteurs Christopher Danson et P.K. Highsmith sont considérés comme les deux meilleurs policiers de la ville que rien n'arrête, ni même les dégâts matériels de plusieurs millions de dollars en arrêtant les criminels, et sont même devenus des idoles notamment au sein de leur brigade.
Les détectives David Starsky, flic acharné, et Ken "Hutch" Hutchinson, considéré comme trop cool, sont contraints par leur supérieur, le capitaine Dobey, de faire équipe. Les deux policiers découvrent un cadavre sur la côte de Bay City. Avec l'aide d'Huggy les bons tuyaux, ils plongent dans une enquête qui va les conduire à un homme d'affaires intouchable.
Une bande de trois petits arnaqueurs dépouillent par hasard un convoyeur de fonds d'un grand bandit de la pègre de New York : Doyle Lonnegan (Robert Shaw).
Ben Barber est sur le point de se marier avec Angela, la sœur du policier James Payton. Bien qu'il soit accepté à l'académie de police, James refuse de donner sa bénédiction pour le mariage, bénédiction importante aux yeux d'Angela. Le policier décide néanmoins d'emmener Ben avec lui pendant une journée de patrouille dans Atlanta pour le jauger.
Jack Cates (Nick Nolte), inspecteur de la police de San Francisco, est suspecté dans une affaire de meurtre. Il est accusé d'homicide involontaire, à la suite d'une opération qui a mal tourné. Pour ce faire, il a à nouveau besoin de l'aide de Reggie Hammond (Eddie Murphy) et dispose de 48 heures pour blanchir son nom. Pendant ce temps, un mystérieux caïd seulement connu sous le nom de l'Ange bleu embauche une bande de motards sauvages dans le but de tuer Reggie.
Frank Drebin est policier dans la brigade spéciale de la police de Los Angeles. Son meilleur ami et partenaire Nordberg est gravement blessé et accusé de trafic de drogue. Dès lors, Frank cherche à savoir qui a voulu tuer son ami. Son enquête l'amène sur les traces de Vincent Ludwig, riche homme d'affaires à qui l'on vient de confier la charge d'organiser la venue de la reine Élisabeth II. Frank fait la rencontre de l'assistante de Ludwig, Jane Spencer, dont il va tomber amoureux.
Madeline Ashton est une mauvaise actrice. Actuellement à Broadway pour présenter une version horrible de la comédie musicale Doux oiseau de jeunesse, elle invite sa rivale de toujours, Helen Sharp, une femme écrivain, pour lui montrer sa réussite. Helen lui fait rencontrer son fiancé, le chirurgien esthétique Ernest Menville. Ce dernier tombe sous le charme de Madeline et malheureusement pour Helen, ce n'est pas la première fois que cela arrive.
Mike Lowrey est un séducteur invétéré, célibataire, tandis que Marcus Burnett est un homme rangé, marié et père de famille. Ils sont à la fois collègues, policiers à Miami et amis. Avec toutefois des méthodes d'investigation radicalement opposées, ce qui rend parfois leur relation explosive.
L'agent Malcom Turner se glisse à nouveau sous les traits de Big Mamma. Cette fois, il devra jouer la nounou des enfants d'une famille dont le père Tom Fuller est accusé d'avoir mis au point un virus informatique...
Danny Madigan, un jeune garçon habitant New York, sèche l'école pour aller au cinéma. Il est un grand fan de la série des Jack Slater qui met en scène un héros de films d'action (incarné par Arnold Schwarzenegger) qui rappelle l'inspecteur Harry.